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  • Writer's pictureAlice Meraviglia

1700 millones de inyecciones después, lo que de verdad sabemos sobre la efectividad de cada vacuna.

Updated: Jan 23, 2022


Campaña de vacunación contra el COVID-19 en Goma, República Democrática del Congo, en mayo. Crédito: Guerchom Ndebo/Getty

En los últimos seis meses, cientos de millones de personas de todo el mundo se han apresurado a seguir los pasos de una mujer británica de 90 años llamada Margaret Keenan.


A las 6:30 de la mañana del 8 de diciembre de 2020, Keenan se convirtió en la primera persona en recibir la vacuna COVID-19 como parte de un esfuerzo de vacunación masiva. Su inyección fue la culminación de un esfuerzo frenético por desarrollar vacunas de forma segura y en un tiempo récord. Ahora, más de 1.700 millones de dosis después (véase "Dosis mundiales"), los investigadores están examinando los datos para responder a las preguntas persistentes sobre la eficacia de las vacunas y cómo podrían influir en el curso de la pandemia de coronavirus que ya se ha cobrado más de 3,5 millones de vidas.


LAS DOSIS EN EL MUNDO

Fuente: Our World in Data


"Es absolutamente asombroso que esto haya sucedido en tan poco tiempo; para mí, equivale a poner a una persona en la Luna", afirma el especialista en enfermedades infecciosas pediátricas Cody Meissner, de la Facultad de Medicina de la Universidad Tufts y del Hospital Infantil Tufts de Boston (Massachusetts). "Esto va a cambiar la vacunación para siempre".


Nature examina las lecciones que han surgido durante los primeros seis meses de vacunación de la COVID-19, así como los interrogantes que aún persisten. En general, los resultados de la vacuna han sido muy prometedores -incluso mejores de lo que muchos esperaban-, pero los investigadores están preocupados por las variantes emergentes y la posibilidad de que la respuesta inmunitaria disminuya.


¿Cómo funcionan las vacunas en el mundo real?


La epidemióloga danesa Ida Moustsen-Helms se entusiasmó en febrero cuando vio por primera vez lo bien que funcionaba la vacuna de Pfizer-BioNTech en los trabajadores sanitarios y en los residentes de los centros de cuidados de larga duración, que fueron los primeros en recibirla en Dinamarca. En un ensayo clínico (1) realizado en más de 40.000 personas ya se había comprobado que la vacuna tenía una eficacia del 95% en la protección de los receptores frente a la COVID-19 sintomática. Pero Moustsen-Helms, que trabaja en el Statens Serum Institut de Copenhague, y sus colegas fueron de los primeros en probar su eficacia fuera de los ensayos clínicos, que pueden excluir a algunos individuos poco saludables o a quienes toman medicamentos que suprimen la respuesta inmunitaria.


Los resultados (2) mostraron una eficacia del 64% en residentes de cuidados de larga duración con una media de edad de 84 años, y del 90% en trabajadores sanitarios, lo que pareció una buena noticia para Moustsen-Helms, dado que las respuestas inmunitarias de las personas mayores pueden ser débiles. Pero algunos políticos daneses se mostraron molestos por la eficacia relativamente baja en los receptores de edad avanzada. "La gente decía '¿cómo puede ser esto cierto? "A veces se olvidan de que, cuando se observa el resultado de un ensayo, los individuos incluidos en él son muy diferentes de las personas del mundo real".


Desde entonces, han llegado datos del mundo real de varios países (véase "Variación de la vacunación"), y gran parte de las noticias han seguido siendo positivas en cuanto a la eficacia de las vacunas en la población general. Una campaña de vacunación a nivel nacional en Israel descubrió que la vacuna de Pfizer-BioNTech, desarrollada conjuntamente por Pfizer en la ciudad de Nueva York y BioNTech en Maguncia (Alemania), tenía una eficacia del 95% contra la infección por el SRAS-CoV-2 siete días o más después de la segunda dosis (3). El Centro Nacional de Investigación de Epidemiología y Microbiología Gamaleya, de Moscú, y el Fondo Ruso de Inversión Directa anunciaron que su vacuna Sputnik V ha tenido una eficacia del 97% en casi 4 millones de personas en Rusia. Y el mes pasado, Public Health England, con sede en Londres, informó (4) de que las vacunas de Pfizer-BioNTech y Oxford-AstraZeneca tienen una eficacia del 85-90% en la prevención de la enfermedad sintomática tras dos dosis. Sin embargo, advirtió que tenía poca confianza estadística en el resultado de la vacuna Oxford-AstraZeneca, desarrollada por la Universidad de Oxford (Reino Unido) y AstraZeneca en Cambridge (Reino Unido).


Fuente: Our World in Data


Entre los adultos mayores que recibieron la vacuna de Pfizer-BioNTech, Israel ha observado un 94% de protección frente a la infección por SARS-CoV-2 en personas mayores de 85 años. Esto es notablemente alto para ese grupo de edad, y considerablemente más alto que el resultado de Moustsen-Helms del 64%, posiblemente en parte porque los residentes de cuidados de larga duración son propensos a estar en mala salud. Del mismo modo, un estudio del Reino Unido descubrió que las vacunas de Pfizer-BioNTech y Oxford-AstraZeneca eran ambas un 80% eficaces para prevenir las hospitalizaciones por COVID-19 en personas de 70 años o más (5). Se están realizando estudios para comprobar si la eficacia de las vacunas puede aumentarse aún más mezclando y combinando vacunas, y los primeros resultados han sido prometedores. Pero las vacunas ya han superado las expectativas, dice Meissner, sobre todo teniendo en cuenta la rapidez con la que se desarrollaron -a pesar de las exhaustivas pruebas de seguridad en ensayos clínicos inusualmente amplios- y los novedosos enfoques que utilizaron. Algunas vacunas tardan años en desarrollarse y aún así no consiguen este nivel de protección. "La eficacia de estas vacunas es absolutamente notable", dice Meissner.


En el otro extremo del espectro de edad, Pfizer-BioNTech y Moderna, de Cambridge (Massachusetts), han completado recientemente los ensayos clínicos de sus vacunas en adolescentes, mostrando una protección del 100% y del 93% en los de 12 a 15 años (ref. 6) y de 12 a 17 años, respectivamente. Todavía no se dispone de datos del mundo real. Meissner, que es asesor externo en materia de vacunas de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU., se pregunta si los niños menores de 12 años deben recibir las vacunas antes de que las inyecciones hayan recibido la aprobación reglamentaria completa, en lugar de una autorización de uso de emergencia.


¿Qué eficacia tienen las vacunas contra las variantes?


Poco después del triunfo de la primera dosis de Keenan, el mundo tuvo un nuevo motivo de preocupación. Una variante del SARS-CoV-2 identificada en el Reino Unido parecía estar propagándose con una rapidez inusitada; otra variante identificada por primera vez en Sudáfrica presentaba mutaciones preocupantes en la proteína de espiga del coronavirus que sirve de base a la mayoría de las vacunas COVID-19 en uso.


Desde entonces, han llegado otras "variantes preocupantes" en un desfile constante, con mutaciones que podrían aumentar la propagación del virus o socavar la eficacia de las vacunas contra el COVID-19. "Los brotes incontrolados generan mutantes", afirma Jerome Kim, director general del Instituto Internacional de Vacunas de Seúl.


Las primeras pruebas de laboratorio sugerían que los anticuerpos generados por la vacuna de Pfizer-BioNTech eran menos eficaces contra la variante B.1.351 identificada en Sudáfrica, pero no estaba claro cómo afectaría eso a la protección contra la enfermedad. En mayo, los investigadores de Qatar publicaron datos tranquilizadores que mostraban que las personas que recibieron dos dosis de la vacuna Pfizer-BioNTech tenían un 75% menos de probabilidades de desarrollar COVID-19 a partir de la infección por B.1.351, y estaban casi completamente protegidas de la enfermedad grave (7). "La gran pregunta ahora es si la introducción de otras variantes podría cambiar la situación", dice el autor del estudio y epidemiólogo de enfermedades infecciosas Laith Jamal Abu-Raddad, de Weill Cornell Medicine-Qatar, en Doha. "Estamos observando esto a diario, pero tenemos el optimismo de que quizá hayamos visto lo peor".



Un trabajador sanitario administra una dosis de la vacuna Oxford-AstraZeneca junto al río Amazonas en Brasil durante una inundación. Crédito: Bruno Kelly/Reuters/Alamy

La vacuna de Oxford-AstraZeneca no salió tan bien parada en otra prueba: en Sudáfrica, un pequeño ensayo clínico sugirió que la vacuna hacía poco por evitar las infecciones de la variante B.1.351 que, en ese momento, estaba causando la mayoría de las infecciones allí (8). Como resultado, el gobierno sudafricano tomó la difícil decisión de vender sus dosis y esperar una vacuna diferente. En la actualidad, se está aplicando la vacuna producida por Johnson & Johnson en New Brunswick, Nueva Jersey, que en un ensayo clínico tuvo una eficacia del 64% para bloquear la COVID-19 de moderada a grave en Sudáfrica, en un momento en que la B.1.351 constituía más del 94% de las infecciones en el ensayo. Y una vacuna fabricada por Novavax en Gaithersburg, Maryland, que aún no ha sido autorizada para su uso en emergencias, fue un 51% eficaz para prevenir la COVID-19 sintomática entre los participantes de Sudáfrica que no tenían el VIH (10).


Sin embargo, Shabir Madhi, inmunólogo de la Universidad de Witwatersrand en Johannesburgo e investigador principal de los ensayos de la vacuna en Sudáfrica, se mostró en desacuerdo con la decisión del país de no utilizar la vacuna de Oxford-AstraZeneca. Todavía había esperanzas de que pudiera proteger contra la enfermedad grave y la muerte, dice, una posibilidad que no se probó en el ensayo, que incluyó a participantes en su mayoría jóvenes con un bajo riesgo de enfermedad grave. Madhi señala que un estudio posterior en hámsters descubrió que la vacuna prevenía la enfermedad clínica causada por el B.1.351.


El coronavirus SARS-CoV-2 ha demostrado ser mucho más propenso a las mutaciones de lo que los investigadores pensaron en un principio, y cada vez surgen más variantes. Una variante preocupante, denominada B.1.617.2, se identificó por primera vez en la India y se está extendiendo rápidamente en el Reino Unido, lo que hace temer que pueda ser inusualmente transmisible. Public Health England ha determinado que dos dosis de las vacunas de Pfizer-BioNTech o de Oxford-AstraZeneca tienen una eficacia del 88% y del 60%, respectivamente, para prevenir la enfermedad sintomática causada por esta variante (12).


¿Cuánto dura la protección contra la enfermedad?


Seis meses no es mucho tiempo para recopilar datos sobre la duración de la respuesta a la vacuna, pero pronto podrían surgir datos de los participantes en el ensayo clínico que recibieron sus primeras dosis el pasado mes de julio.


Mientras tanto, algunos investigadores se guían por la inmunidad natural. Un estudio realizado en más de 25.000 trabajadores de la salud en el Reino Unido descubrió que una infección por el SARS-CoV-2 reducía el riesgo de volver a contraer el virus en un 84% durante al menos 7 meses (13). Y Abu-Raddad afirma que un estudio inédito realizado en Qatar ha detectado una protección del 90% contra la reinfección hasta un año después de un brote de SARS-CoV-2. "Parece sugerir que la inmunidad es realmente fuerte contra este virus", afirma. "Soy optimista en cuanto a que la inmunidad de la vacuna va a durar más de unos meses y más de un año, con suerte".


Lo que los científicos saben sobre las nuevas variantes de coronavirus de rápida propagación


Pero a Mehul Suthar, inmunólogo viral de la Universidad de Emory en Atlanta (Georgia), le preocupa que la inmunidad inducida por la vacuna no sea tan duradera como la de la infección natural. Suthar afirma que él y sus colaboradores han descubierto que los niveles de anticuerpos disminuyeron más rápidamente en quienes fueron vacunados con la vacuna Moderna que en quienes habían sido infectados por el SARS-CoV-2. Los anticuerpos no son el único factor determinante de la inmunidad, afirma, pero los resultados le preocupan. "Me preocupa un poco que las vacunas no fueran tan robustas a la hora de generar respuestas de anticuerpos más duraderas", dice Suthar. "Cuando se tienen en cuenta las variantes, para mí está claro que vamos a necesitar un refuerzo".


La rapidez con la que se necesite ese refuerzo podría depender en parte de la velocidad a la que disminuyan los niveles de anticuerpos: podrían caer precipitadamente o estancarse en un nivel bajo. Un estudio de modelización (14) estima que los niveles bajos de anticuerpos serán suficientes para ofrecer una protección significativa contra la enfermedad grave. Pero el director ejecutivo de Pfizer, Albert Bourla, ha dicho que espera que sea necesario un refuerzo en unos 8-12 meses después de la segunda dosis de la vacuna Pfizer-BioNTech.


El 19 de mayo, el gobierno del Reino Unido anunció que había financiado un estudio de 7 vacunas diferentes contra la COVID-19 administradas como refuerzo al menos 10-12 semanas después de la segunda dosis de una vacuna inicial. Los primeros resultados se esperan para septiembre, a tiempo para informar sobre un programa de refuerzo destinado a proteger a los grupos más vulnerables durante el invierno en el Reino Unido. Los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. también están estudiando los refuerzos en algunos participantes del estudio que recibieron su primera dosis de vacuna en un ensayo clínico temprano que comenzó en marzo de 2020.


Los desarrolladores de vacunas también están probando ahora refuerzos específicos para cada variante. Moderna ha publicado resultados preliminares que muestran que una vacuna de refuerzo que utiliza una secuencia de proteína de pico de la variante B.1.351 aumentó la concentración de anticuerpos que neutralizan el SARS-CoV-2, y en particular la variante B.1.351 (15).


Incluso si la inmunidad se desvanece antes de lo que él espera, Abu-Raddad es optimista en cuanto a que no desaparecerá por completo. "Si tuviera que hacer una apuesta ahora mismo, diría que incluso cuando la gente empiece a perder su inmunidad contra la infección, no perderá la inmunidad contra las infecciones graves", afirma.


¿En qué medida las vacunas bloquean la transmisión?


Los principales ensayos clínicos de las vacunas actualmente autorizadas determinaron si las inoculaciones podían evitar con seguridad la enfermedad sintomática en los individuos. Pero bloquear la transmisión del virus también es crucial para poner fin a una pandemia, y la mayoría de esos ensayos clínicos no hicieron un seguimiento de las infecciones asintomáticas que podrían alimentar la propagación del virus.


Los investigadores han tratado de llenar este vacío y, hasta ahora, los datos parecen prometedores. Los resultados anunciados por Johnson & Johnson de los ensayos clínicos sugieren que su vacuna es un 74% eficaz contra las infecciones asintomáticas. Los investigadores que estudian el despliegue de la vacuna de Pfizer-BioNTech en Israel también han informado de que la vacunación reduce la cantidad de virus que se encuentra en los individuos infectados hasta en 4,5 veces, lo que sugiere que podrían ser menos propensos a diseminar ese virus en el medio ambiente, donde podría infectar a otra persona (16).


Y un estudio (17) de Public Health England ha descubierto que incluso una sola dosis de la vacuna de Pfizer-BioNTech o de Oxford-AstraZeneca reducía la propagación de la enfermedad de los individuos infectados a los miembros de la familia hasta en un 50%. "Es probable que todas las vacunas tengan algún efecto similar", afirma Michael Weekes, inmunólogo viral de la Universidad de Cambridge (Reino Unido). "En general, es un panorama bastante optimista".


Pero, ante datos incompletos, estos estudios deben basarse a menudo en la inferencia para sacar conclusiones, asumiendo, por ejemplo, que una menor carga viral se traduce en una menor transmisión, dice Susan Little, especialista en enfermedades infecciosas de la Universidad de California en San Diego. Little es una de las investigadoras de un ambicioso ensayo que se lleva a cabo en más de 30 centros de enseñanza superior de Estados Unidos para determinar la frecuencia con la que las personas vacunadas infectan a otras. El ensayo asignará al azar a los estudiantes para que reciban la vacuna Moderna o retrasen la vacunación cuatro meses. Los investigadores harán pruebas de infección a los participantes diariamente; sus contactos cercanos se someterán a pruebas de coronavirus dos veces por semana.


Little y sus colegas buscan datos de alta calidad que respalden las próximas decisiones importantes. "Como la gente está empezando a volver al trabajo, a nivel de políticas, ¿debería exigirse la vacunación en las escuelas, los lugares de trabajo, el transporte público?", se pregunta. "¿Deben las personas vacunadas llevar máscaras o distancia social?". El 13 de mayo, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU. revisaron sus directrices sobre el enmascaramiento, diciendo que las personas totalmente vacunadas podían ir sin máscaras en algunos entornos públicos.


Pero Little dice que la disponibilidad generalizada de la vacuna en Estados Unidos ha hecho que el estudio tenga dificultades para inscribir a los participantes. Y la propagación de variantes virales podría complicar aún más el panorama, dice Kim. Si las vacunas son menos capaces de disminuir la carga viral en los individuos infectados con una variante, también podrían ser menos capaces de bloquear la transmisión, advierte. "La transmisión es muy difícil", dice. "Y una variable desconocida aquí es cómo afectarán las variantes a esto".


¿Qué han aprendido los científicos sobre la seguridad?


La velocidad con la que los países han puesto en marcha las vacunas contra la COVID-19 no tiene parangón, y lo mismo puede decirse de los sistemas de vigilancia establecidos para controlar la seguridad de las vacunas.


Los ensayos clínicos de algunas vacunas contaron con más de 40.000 participantes, y arrojaron pocos indicios de efectos secundarios más allá de los que suelen observarse tras la vacunación, como dolor en el lugar de la inyección, fiebre y náuseas. "Generalmente decimos que ninguna vacuna es 100% segura", dice Meissner. "Pero la seguridad de estas vacunas es notable".


Poco después de que comenzaran las inoculaciones con la vacuna de Pfizer-BioNTech, algunas regiones informaron de casos de una reacción alérgica grave llamada anafilaxia. Pero un estudio posterior demostró que el riesgo de esta afección -que puede tratarse en el centro de vacunación- no es mucho mayor en el caso de las vacunas Moderna y Pfizer-BioNTech que en el de otras vacunas, afirma Meissner. En el caso de Pfizer-BioNTech, el riesgo es de unos 4,7 casos por cada millón de dosis (18); el riesgo de anafilaxia por cualquier vacunación se estima en 1,3 por cada millón.


Más preocupante ha sido la aparición, aunque con muy pocos casos, de un síndrome de coagulación de la sangre en receptores de las vacunas de Oxford-AstraZeneca y Johnson & Johnson. Este síndrome, del que se informó por primera vez en Europa y que se relacionó con la vacuna Oxford-AstraZeneca, se caracteriza por la formación de coágulos sanguíneos en lugares inusuales, sobre todo en el cerebro y el abdomen, y por el agotamiento de los fragmentos celulares que favorecen la coagulación, denominados plaquetas. La afección puede ser mortal, pero los organismos reguladores han determinado en repetidas ocasiones que el riesgo que plantea COVID-19 es mayor para muchas personas que el riesgo de desarrollar el síndrome de coagulación. La Agencia Europea del Medicamento ha concluido que se produce en aproximadamente uno de cada 100.000 receptores de la vacuna.


Los investigadores aún se apresuran a determinar cómo la vacuna podría causar el síndrome. Pero el posterior descubrimiento en EE.UU. de casos similares entre los receptores de la vacuna de Johnson & Johnson -aunque con una frecuencia de sólo alrededor de 3,5 por millón de personas- ha llevado a especular con la posibilidad de que la afección esté relacionada con los adenovirus desactivados que se utilizan en las vacunas para transportar el gen del coronavirus a las células.


Desde que se descubrió el síndrome, el Reino Unido ha aconsejado que los menores de 40 años reciban una vacuna diferente, dado su muy bajo riesgo de complicaciones por la infección del SARS-CoV-2. Estados Unidos ha reanudado la vacunación con la vacuna de Johnson & Johnson tras haberla suspendido en respuesta a los informes. Pero en Dinamarca, la vacuna de Oxford-AstraZeneca se suspendió en abril, y a los que ya han recibido una dosis se les ha aconsejado una vacuna de ARNm de Pfizer-BioNTech o Moderna como segunda dosis.


Mientras tanto, las encuestas han sugerido que el debate sobre la seguridad de estas vacunas fue suficiente para dañar la confianza del público en ellas. "¿Qué define una vacuna segura?", dice Meissner. "Una entre cien mil puede parecer muy segura para una persona; otra persona dice '¿Una entre un millón? ¿Y si soy yo?".


El Ministerio de Sanidad de Israel está evaluando ahora una posible relación entre la vacuna de Pfizer-BioNTech y los informes de inflamación del corazón, una enfermedad llamada miocarditis. Hasta ahora, la mayoría de los casos han sido leves y se han producido en hombres de entre 16 y 19 años.


¿Qué impacto han tenido las vacunas en el curso de la pandemia?


Varios países con altas tasas de vacunación -incluidos Israel y el Reino Unido- han registrado un descenso precipitado de las muertes y hospitalizaciones por COVID-19. Public Health England ha calculado que las vacunas han salvado 13.000 vidas entre los mayores de 60 años. El Reino Unido ha vacunado completamente a más de un tercio de su población.


Pero estos países han llevado a cabo sus campañas de vacunación bajo estrictas medidas de distanciamiento social. Chile, por el contrario, ha eliminado sus requisitos de distanciamiento a principios de este año mientras se embarcaba en una agresiva campaña de vacunación. En abril, sus salas de cuidados intensivos estaban repletas de pacientes con COVID-19, a pesar de que el país tiene una de las tasas de vacunación más altas del mundo.


Sin embargo, una vez que las vacunas hayan llegado a una amplia franja de la población, podría ser posible aliviar los cierres y las restricciones que distorsionan la sociedad. Las tasas de infección de Israel, por ejemplo, se han mantenido bajas después de que se hayan relajado gradualmente la mayoría de las restricciones una vez que la mitad de su población adulta ha sido vacunada. Las infecciones también están disminuyendo en Estados Unidos, ya que la proporción de adultos totalmente vacunados supera el 40% (véase "Protección desigual").

Fuente: Our World in Data


Pero Seychelles, el país más vacunado del mundo (con una población de menos de 100.000 habitantes), experimentó un aumento de las infecciones -aunque con relativamente pocas muertes- al alcanzar un nivel de vacunación de adultos superior al 60% a principios de mayo.


Por ahora, no está claro qué ha impulsado ese brote y si las variantes del coronavirus podrían ser las culpables, dice Kim. Pero vale la pena reducir las restricciones lentamente, dice, incluso cuando un país ha alcanzado un alto nivel de vacunación. "Probablemente sea prudente recordar que cada vez que veíamos que las cifras bajaban y nos sentíamos aliviados y relajados, volvían a aparecer", dice Kim. "Ese es el cuento con moraleja en todo esto".


Y para gran parte del mundo -sobre todo los países de ingresos bajos y medios- los suministros limitados significan que las vacunas probablemente tendrán poco impacto en el curso de la pandemia este año. Madhi dice que no espera que el actual despliegue en Sudáfrica haga mucho para protegerla de la inminente tercera oleada allí: para cuando a todas las personas mayores de 60 años se les haya ofrecido su primera dosis a finales de junio, espera que el distanciamiento social y otras medidas ya hayan reducido las crecientes cifras de infección del país. Y en la India, se cree que una combinación de bajas tasas de vacunación, variantes agresivas y una amplia interacción social han provocado su trágico y abrumador brote de COVID-19.


Mientras que algunos países ricos pudieron encargar por adelantado grandes cantidades de vacunas, muchos países de ingresos bajos y medios han tenido que conformarse con menos. El objetivo de la Organización Mundial de la Salud es vacunar al 20% de la población de esos países para finales de este año. "Esta no va a ser la principal estrategia de salida para ellos este año", afirma Mark Jit, modelador de enfermedades infecciosas de la London School of Hygiene & Tropical Medicine. "Quizá en 2022, cuando la oferta esté menos limitada". En cambio, estos países podrían tener que recurrir en gran medida al distanciamiento social, al uso de mascarillas y a los programas de prueba y rastreo.


E incluso en los países con mayores tasas de vacunación, la otrora brillante esperanza de lograr la inmunidad de rebaño -cuando existe suficiente inmunidad en la población para evitar la propagación de la enfermedad- se ha desvanecido, dice Kim. "Ahora, con la generación generalizada de estas variantes y los continuos brotes incontrolados, eso parece menos probable", afirma. "Y el impacto de la pandemia seguirá sintiéndose hasta que se pueda lograr la vacunación no sólo en los países de altos ingresos, sino también en los de bajos y medianos ingresos".


Nature 594, 164-167 (2021)

Referencias

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