¿Cómo posicionan los cuerpos los brazos, las piernas, las alas y los órganos?

En el clásico de terror de 1986 La mosca, un científico interpretado por Jeff Goldblum consigue, sin querer, combinar su biología con la de una mosca doméstica, con resultados espantosos.

Pero las moscas de la fruta mutantes del mundo real que los científicos utilizan para comprender la estructura corporal son casi igual de extrañas: Moscas con patas en las cejas en lugar de antenas. Moscas con secciones adicionales en el tórax, con alas duplicadas. Moscas a las que les faltan grandes partes de la cabeza.

Estas extrañas moscas tienen algo en común: mezclan los planos de su cuerpo de cabeza a cola. Y por ellas tres científicos recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1995.

Dos de ellos, Eric Wieschaus y Christiane Nüsslein-Volhard, llevaron a cabo en 1979 y 1980, mientras trabajaban en el Laboratorio Europeo de Biología Molecular de Heidelberg (Alemania), un cribado genético de embriones de mosca de la fruta que se ha hecho famoso. Alimentando a las moscas progenitoras con un potente mutágeno, crearon una horda de larvas con errores genéticos, entre ellos algunos que afectaban al modo en que el embrión de la mosca organiza trozos de tejido, de la cabeza a la cola, en secciones, un proceso llamado segmentación. (La pareja relata este experimento histórico en la Annual Review of Cell and Developmental Biology de 2016).

El otro galardonado con el Nobel, Edward Lewis, de Caltech, descubrió los actores clave, más tarde denominados genes Hox, que indican a estos segmentos de la mosca de la fruta y a otras partes del cuerpo en qué tejidos y estructuras deben convertirse.

Resulta que las moscas de la fruta tienen su propio proceso de segmentación, distinto del nuestro: Forman un gran trozo de tejido y luego lo cortan en rebanadas, como se haría con una barra de pan. En cambio, los vertebrados (incluidos los humanos) producen segmentos uno a uno, como una ristra de salchichas, a medida que construyen el tejido. Pero muchos de los genes implicados -Hox y otros descubiertos más tarde- son los mismos.

Dos científicos han descubierto mutantes con defectos de segmentación en la mosca de la fruta Drosophila. A la izquierda, la capa externa, o cutícula, de una larva temprana normal. A la derecha, las de varios mutantes, con claras anomalías.

CRÉDITO: E. WIESCHAUS & C. NÜSSLEIN-VOLHARD / AR CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY 2016

Estos puntos en común se extienden a la necesidad de una especie de "regla" que guíe la segmentación y las acciones tipo Hox ayudando a las células a identificar su posición en el cuerpo. Esa regla adopta la forma de un gradiente bidireccional. Las células más cercanas al extremo de la cabeza producen gran cantidad de una sustancia química llamada ácido retinoico, y las situadas en el extremo de la cola producen otros dos compuestos, llamados FGF y Wnt. Estos compuestos se difuminan a lo largo del cuerpo, de modo que los distintos puntos contienen cantidades diferentes de sustancias químicas. Así, por ejemplo, una célula que esté más cerca de la cabeza que de la cola "conocerá" su posición porque está bañada en abundante ácido retinoico, pero no tanto en Wnt o FGF.

Perlas en un hilo

Los segmentos de los vertebrados nacen de un tejido llamado mesodermo. Situado entre las células que formarán la piel y las que formarán la mayoría de los órganos internos, el mesodermo producirá tejidos como huesos y músculos.

A medida que el embrión crece, parte del tejido mesodérmico cercano a la cabeza empieza a formar sus segmentos en forma de perlas de tejido llamadas somitas, una a cada lado de la futura médula espinal. Se exprimen de ese mesodermo como la pasta de dientes de un tubo, dice Robb Krumlauf, biólogo del desarrollo del Instituto Stowers de Investigación Médica de Kansas City (Misuri). Se convertirán en vértebras y músculos esqueléticos. (Otras partes del cuerpo se desarrollarán a partir de células fuera de los segmentos).

Si el proceso de segmentación sale mal, las vértebras pueden adoptar una forma incorrecta: medias vértebras, vértebras fusionadas o en forma de cuña, por ejemplo. En las personas, esto provoca un tipo de escoliosis y también puede afectar a los riñones, el corazón y otras partes del cuerpo.

¿Cómo consigue el embrión formar el número justo de segmentos del tamaño adecuado? En los años 70, unos investigadores ingleses idearon un modelo que llamaron "reloj y frente de onda". El reloj del embrión haría "tic-tac" para indicar cada vez que debe producirse un segmento. El frente de onda consistiría en un proceso de maduración que viajaría de la cabeza a la cola, y las células en la cresta de esa onda de maduración estarían listas para segmentar. Cada vez que sonara el reloj, escupirían un nuevo segmento.

El embrión de mamífero en desarrollo produce dos somitas, una a cada lado del futuro canal espinal, cada vez que un reloj interno "hace tictac". El proceso está guiado por una proteína llamada FGF que se fabrica en la cola del embrión y se difunde a lo largo de su longitud, formando un gradiente. La producción de somitas se produce en un punto (el frente de onda) en el que la concentración de FGF es la adecuada para que el reloj marque la hora. El proceso se repite una y otra vez, construyendo gradualmente segmentos, a partir de los cuales se forman las vértebras y el músculo esquelético. Otras dos moléculas, la Wnt y el ácido retinoico, también forman gradientes y, junto con el FGF, son fundamentales para indicar a los tejidos dónde se encuentran a lo largo del embrión.

En aquel momento, los científicos no tenían ni idea de qué moléculas controlarían el reloj o el frente de onda, ni siquiera de si la teoría era correcta. La primera prueba fehaciente de la existencia de un reloj fue un experimento con huevos de gallina publicado en 1997.

El biólogo del desarrollo Olivier Pourquié, actualmente en la Facultad de Medicina de Harvard, estudiaba la versión en pollos de un gen llamado hairy, que interviene en la segmentación de la mosca de la fruta. Él y sus colegas observaron que el gen hairy se activaba de forma cíclica: empezando en la cola y acercándose después a la cabeza, cada 90 minutos. Y cada 90 minutos, el embrión creaba un nuevo segmento.

Según Michalis Averof, biólogo del desarrollo comparativo del CNRS de Lyon (Francia), este estudio confirmó que la segmentación se basa en un tic-tac. En 2012 descubrió un oscilador similar en los escarabajos.

Los científicos aún no saben qué es lo que marca el ritmo de ese reloj, pero ahora saben que otras proteínas, incluidas dos de esas proteínas reguladoras, Wnt y FGF (y otra llamada Notch), activan genes como el velloso. La otra parte del sistema -el frente de maduración- se caracteriza por las concentraciones de FGF. Dado que el FGF se fabrica en la cola, los niveles de la proteína serán más altos allí y más bajos en la cabeza. Las células que tengan un nivel suficientemente bajo de FGF cuando el reloj marque las horas formarán un segmento.

Cambiar la velocidad del reloj puede tener profundos efectos en el plan corporal, como descubrió Pourquié en un estudio de 2008 sobre serpientes. Las serpientes tienen cientos de vértebras, frente a las pocas docenas de otros vertebrados como pollos, ratones y humanos. ¿Cómo se ha llegado a esta situación? Comparado con el de un ratón, "su reloj está acelerado", descubrió Pourquié. Cuanto más rápido se acelera, más segmentos se fabrican, creando la larga espina dorsal de la serpiente. Sin embargo, aún no sabe por qué el reloj de las serpientes es más rápido.

Es complicado: Los mamíferos tienen 39 genes Hox diferentes, activados en distintas combinaciones a lo largo del cuerpo y con distintas funciones que desempeñar. Por ejemplo, los ratones suelen desarrollar una serie definida de vértebras, incluidos 13 segmentos torácicos con costillas y seis segmentos lumbares sin costillas. Pero cuando los científicos criaron ratones sin el gen Hox10, a las criaturas les salieron costillitas en los segmentos lumbares. En raras ocasiones en las personas, las mutaciones en los genes Hox causan efectos diversos, como pie zambo, caída del cabello y dedos de más en manos y pies.

Lewis, que trabajó con moscas mutantes Hox en la década de 1970, también descubrió un patrón notable en los genes Hox. En el ADN, están alineados en el mismo orden en que se producen, de la cabeza a la cola, en el embrión. Los genes de un extremo de la línea entran en acción en respuesta al ácido retinoico, señal que emana de la cabeza; el otro extremo responde a Wnt y FGF, señales procedentes de la parte posterior.

Un conjunto de genes denominados HOX se activan en distintas partes del plan corporal de un animal, indicando a las células y tejidos en qué deben convertirse. En el ADN, los genes se alinean en el mismo orden que en un embrión en desarrollo. Existen notables similitudes entre los genes HOX de criaturas dispares, como la mosca de la fruta, el ratón y el ser humano. En los mamíferos, los genes HOX se diversificaron de modo que existen cuatro conjuntos (HOX A, B, C y D) frente al único conjunto de la mosca. Las duplicaciones también dieron lugar a un mayor número de genes HOX en cada conjunto.

Aún se desconoce mucho sobre la disposición de los cuerpos: por ejemplo, cómo el mismo conjunto de genes Hox crea planes corporales tan diferentes en distintos animales y cómo el ritmo del reloj de segmentación se ajusta a la perfección para que una columna vertebral se adapte a una serpiente, a un ratón o a una persona. Estudiar estas cosas en las personas, por supuesto, es difícil. Así que Pourquié y sus colegas recurrieron recientemente a las células madre humanas en placa.

Mediante trucos genéticos, consiguieron que las células parpadearan en amarillo cada vez que se activaba un determinado gen reloj. Al observar el resplandor amarillo, los investigadores detectaron un reloj que tenía cinco horas entre cada tictac. Pourquié se propone ahora averiguar qué es lo que controla esas cinco horas.

Krumlauf afirma que es asombroso lo similares que son las partes del sistema del plan corporal en una variedad tan amplia de organismos. Cada animal utiliza muchas de las mismas herramientas genéticas, de diferentes maneras, para crear su propia forma única.

En ese sentido, no es tan sorprendente que el personaje de Jeff Goldblum se fundiera tan completamente con una mosca. Wnt, FGF, genes Hox... es cómo los aplicamos lo que nos convierte en las criaturas que somos.

Amber Dance, escritora científica afincada en Los Ángeles, no siempre está segura de dónde poner los brazos y las piernas.

Artículo original: How do bodies position arms, legs, wings and organs? (knowablemagazine.org)