La primera molécula de la vida fue una proteína, y no el ARN.

Estos hallazgos se suman al antiguo debate sobre cuáles fueron las primeras moléculas autorreplicantes.

Por JORDANA CEPELEWICZ y Quata Magazine

Las proteínas son moléculas complejas que hoy hacen la mayor parte de los trabajos en las células, pero pueden existir por su cuenta en la naturaleza y algunas pueden reproducirse solas.

En general, las proteínas han ocupado un lugar secundario frente a las moléculas de ARN en las especulaciones de los científicos sobre el origen de la vida en la Tierra. Sin embargo, un nuevo modelo computacional que describe cómo los primeros biopolímeros pudieron crecer lo suficiente como para plegarse en formas útiles podría cambiar esta situación. Si se confirma, el modelo, que ahora está guiando los experimentos de laboratorio, podría restablecer la reputación de las proteínas como la biomolécula autorreplicante original.

Para los científicos que estudian el origen de la vida, una de las grandes preguntas es: ¿Qué fue primero, las proteínas o los ácidos nucleicos como el ADN y el ARN? Hace unos 4.000 millones de años, los componentes químicos básicos dieron lugar a polímeros más largos con capacidad de autorreplicarse y realizar funciones esenciales para la vida: almacenar información y catalizar reacciones químicas. Durante la mayor parte de la historia de la vida, los ácidos nucleicos se han encargado de la primera tarea y las proteínas de la segunda. Sin embargo, el ADN y el ARN llevan las instrucciones para fabricar proteínas, y las proteínas extraen y copian esas instrucciones como ADN o ARN. ¿Cuál de ellos podría haber realizado originalmente ambas tareas por sí solo?

Hasta ahora, se ha creído que la molécula que inició la vida habría sido el ARN, pero el ARN ya es bastante complejo y eso normalmente indica que tuvo que haber un precursor más simple.

Durante décadas, el candidato favorito ha sido el ARN, sobre todo desde que en la década de 1980 se descubrió que el ARN también puede plegarse y catalizar reacciones, al igual que las proteínas. Las pruebas teóricas y experimentales posteriores reforzaron aún más la hipótesis del "mundo del ARN", según la cual la vida surgió a partir de ARN que podía catalizar la formación de más ARN.

Pero el ARN también es increíblemente complejo y sensible, y algunos expertos se muestran escépticos ante la posibilidad de que pudiera surgir espontáneamente en las duras condiciones del mundo prebiótico. Además, tanto las moléculas de ARN como las proteínas deben adoptar la forma de cadenas largas y plegadas para realizar su labor catalítica, y el entorno primitivo habría impedido aparentemente que las cadenas de ácidos nucleicos o aminoácidos fueran lo suficientemente largas.

Ken Dill y Elizaveta Guseva, de la Universidad Stony Brook de Nueva York, junto con Ronald Zuckermann, del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley de California, presentaron este verano una posible solución a este enigma en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). El suyo es un modelo muy sencillo. Dill lo desarrolló en 1985 para ayudar a resolver el "problema del plegamiento de proteínas", que se refiere a cómo la secuencia de aminoácidos de una proteína dicta su estructura plegada. Su modelo de plegamiento de proteínas hidrofóbico-polar (HP) trata los 20 aminoácidos como dos tipos de subunidades, que él comparó con cuentas de colores diferentes en un collar: cuentas azules, amantes del agua (monómeros polares) y rojas, que odian el agua (monómeros no polares). El modelo puede plegar una cadena de estas cuentas en orden secuencial a lo largo de los vértices de una red bidimensional, como si se colocaran en cuadrados contiguos de un tablero de ajedrez. El cuadrado que acabe ocupando una cuenta depende de la tendencia de las cuentas rojas e hidrófobas a agruparse para evitar el agua.

Dill, biofísico, utilizó este tipo de cálculo durante la década de 1990 para responder a preguntas sobre los paisajes energéticos y los estados de plegamiento de las secuencias de proteínas. Sólo recientemente se le ocurrió aplicar el modelo a la Tierra primitiva y a la transición de la química prebiótica a la biología. "La química no es egoísta, la biología sí", afirma Dill. "¿Cuáles fueron las primeras semillas de este autoservicio?".

En su opinión, la respuesta está en los polímeros plegables o plegámeros. Con su modelo, generó un conjunto de permutaciones de monómeros hidrófobos y polares: el surtido completo de todos los collares rojos y azules posibles de hasta 25 cuentas de longitud. Sólo el 2,3 por ciento de estas secuencias se colapsan en estructuras plegables compactas. Y sólo el 12,7 por ciento de ellas -un mero 0,3 por ciento del conjunto original- se pliegan en conformaciones que dejan al descubierto un parche hidrófobo de cuentas rojas en su superficie.

Este parche puede servir como una atractiva y pegajosa plataforma de aterrizaje para las secciones hidrófobas de las secuencias que flotan cerca. Si una perla roja y una cadena de cola roja aterrizan al mismo tiempo en el parche hidrofóbico, la termodinámica favorece que las dos secuencias se unan. En otras palabras, el parche actúa como un catalizador para la elongación de polímeros, acelerando esas reacciones hasta diez veces. Aunque esta mejora de la velocidad es pequeña, según Dill, es significativa.

Ken Dill, biofísico de la Universidad Stony Brook, lleva décadas estudiando el plegamiento de las proteínas. Ahora utiliza ese trabajo para examinar la transición de la química a la biología que tuvo lugar hace cuatro mil millones de años.

ORIGAMI AUTOCATALÍTICO

La mayoría de estos polímeros alargados siguen su camino. Pero unos pocos acaban plegándose, y algunos incluso tienen un parche hidrófobo propio, igual que el catalizador original. Cuando esto ocurre, las moléculas plegadas con almohadillas de aterrizaje no sólo siguen formando polímeros largos cada vez en mayor número, sino que también pueden acabar constituyendo lo que se denomina un conjunto autocatalítico, en el que los plegámeros catalizan directa o indirectamente la formación de copias de sí mismos. A veces, dos o más plegámeros pueden participar en una catálisis mutua, potenciando reacciones que se forman entre sí. Aunque estos conjuntos son raros, el número de estas moléculas crecería exponencialmente y acabaría por apoderarse de la sopa prebiótica. "Es como encender una cerilla y provocar un incendio forestal", afirma Dill.

"Ésa es toda su magia", añadió, "la capacidad de un pequeño acontecimiento para apalancarse en acontecimientos mucho mayores".

Elizaveta Guseva, investigadora que se doctoró en Física y Astronomía por la Universidad Stony Brook el año pasado, fue coautora del nuevo informe. Escribió su tesis sobre los mecanismos físicos que permitieron la aparición de polímeros largos en el mundo prebiótico.

Y todo lo que se necesita para desencadenar este proceso son secuencias particulares de componentes hidrófobos y polares, que su modelo puede predecir. "El modelo de Dill demuestra que sólo se necesitan esas dos propiedades", afirma Peter Schuster, químico teórico y profesor emérito de la Universidad de Viena. "Es un hermoso resultado teórico".

"Pone en duda la visión del origen de la vida que se basa en la hipótesis del mundo del ARN", dijo Andrew Pohorille, director del Centro de Astrobiología Computacional y Biología Fundamental de la NASA. Para él y otros científicos, las proteínas parecen un "punto de partida más natural" porque son más fáciles de fabricar que los ácidos nucleicos. Pohorille sostiene que el sistema de almacenamiento de información que se encuentra en los rudimentos más primitivos de la vida habría sido menos avanzado que el sistema basado en ácidos nucleicos de las células modernas.

"A la gente no le gustaba la hipótesis de las proteínas primero porque no sabemos cómo replicar las proteínas", añadió. "Esto es un intento de demostrar que, aunque realmente no se puedan replicar las proteínas de la misma manera que se puede replicar el ARN, aún se puede construir y evolucionar un mundo sin ese tipo de almacenamiento preciso de información".

Este fértil entorno rico en información podría entonces haber sido más acogedor para la aparición del ARN. Como el ARN habría sido mejor en autocatálisis, a la larga se habría visto favorecido por la selección natural. "Si se empieza con un modelo más simple [como el de Dill], algo como el ARN podría aparecer más tarde, y se convertiría en un ganador en el juego de la producción", afirma Doron Lancet, investigador en genómica que ha trabajado en su propio modelo simple basado en la química en el Instituto Weizmann de Ciencias de Israel.

BUSCANDO PRUEBAS CON PEPTOIDES

Por supuesto, la clave de todo esto reside en la experimentación real. "Todo lo que se remonte a más de 2.500 o 3.000 millones de años es especulación", afirma Erich Bornberg-Bauer, catedrático de evolución molecular de la Universidad Westfälische Wilhelms de Münster (Alemania). Describió el trabajo de Dill como "realmente una prueba de concepto". El modelo aún necesita ser contrastado con otros modelos teóricos y con investigaciones experimentales en el laboratorio si realmente quiere presentar batalla a la hipótesis del mundo del ARN. De lo contrario, "es como el chiste de los físicos [que suponen] que las vacas son objetos esféricos perfectamente elásticos", dijo Andrei Lupas, director del departamento de evolución de proteínas del Instituto Max Planck de Biología del Desarrollo de Alemania, que cree en un mundo ARN-péptido, en el que ambos coevolucionaron. "Cualquier significado procede en última instancia de planteamientos empíricos".

Por eso Zuckermann, uno de los coautores del artículo de Dill en PNAS, ha empezado a trabajar en un proyecto que espera confirme la hipótesis de Dill.

Si este modelo es correcto, el icónico caldo primigenio de la vida habría sido un medio acuoso rico en proteínas, donde moléculas más complejas como el ARN habrían encontrado una posibilidad viable de formarse por lo menos una vez por azar y con su capacidad para reproducirse eficientemente, ser seleccionado para seguir existiendo por la selección natural.

Hace veinticinco años, más o menos cuando Dill propuso su modelo de plegamiento de proteínas HP, Zuckermann estaba desarrollando un método sintético para crear polímeros artificiales llamados peptoides. Ha utilizado esas moléculas no biológicas para crear materiales que imitan a las proteínas. Ahora utiliza los peptoides para probar las predicciones del modelo HP, examinando cómo se pliegan las secuencias y si serían buenos catalizadores. En el transcurso de este experimento, según Zuckermann, él y sus colegas probarán miles de secuencias.

Seguro que será complicado y difícil. El modelo HP de Dill está muy simplificado y no tiene en cuenta muchos de los complicados detalles moleculares y las interacciones químicas que caracterizan la vida real. "Esto significa que nos encontraremos con realidades a nivel atómico que el modelo no es capaz de ver", afirma Zuckermann.

Una de esas realidades podría ser que un par de plegadores se agregaran en lugar de catalizar la producción del otro. A los escépticos de la hipótesis de Dill les preocupa que sea mucho más fácil que los parches hidrófobos interactúen entre sí en lugar de con otras cadenas poliméricas. Pero según Pohorille, la posibilidad de agregación no significa automáticamente que Dill esté equivocado sobre la necesidad de esos parches hidrofóbicos para poner en marcha la autocatálisis. "Las enzimas modernas no son sólo bolas lisas. Las enzimas contienen hendiduras que ayudan al proceso de catálisis", explicó. Si hay agregación entre los plegámeros a través de sus almohadillas de aterrizaje, es posible que la estructura resultante también posea tales características.

"Aunque parezca improbable, la ciencia tiene que considerar todas las hipótesis", añadió Bornberg-Bauer. "Eso es lo que está haciendo Dill".

Por ahora, al menos, reina la hipótesis del mundo del ARN. No obstante, Dill y Zuckermann siguen siendo optimistas sobre lo que deparará la investigación futura. Dill planea utilizar el modelo para examinar otras cuestiones sobre los orígenes de la vida, incluyendo cómo y por qué surgió el código genético. Y Zuckermann espera que la investigación -además de confirmar (o refutar) los cálculos de Dill- también le ayude a fabricar plegámeros que puedan actuar como vehículos para la administración de fármacos, anticuerpos sintéticos o herramientas de diagnóstico.

"Este modelo ofrece a los experimentadores como yo un punto de partida", afirma Zuckermann. "Plantea el reto de encontrar estos catalizadores primitivos, de mostrar cómo funcionan, de decir: Esto podría haber ocurrido realmente".

JORDANA CEPELEWICZ es una escritora científica establecida en Nueva York. Artículo Original: https://www.quantamagazine.org/lifes-first-molecule-was-protein-not-rna-new-model-suggests-20171102/