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  • Writer's pictureAlice Meraviglia

Misterioso "genoma oscuro" es más del 98% del ADN Humano.

Por David Cox


En abril de 2003, después de 13 años de trabajo y un costo de alrededor de US$3.000 millones, se completó el Proyecto Genoma Humano, que tenía como objetivo secuenciar todo el genoma humano y producir tratamientos para enfermedades crónicas, así como arrojar luz sobre todo lo que está genéticamente determinado en nuestras vidas. Sin embargo, cuando se celebraron las conferencias de prensa para anunciar este logro, el manual de instrucciones para la vida humana ya había arrojado una sorpresa inesperada.


Hace 20 años se secuenció el ADN humano por primera vez, las sorpresas sobrepasaron a las expectativas.

Se creía que la mayoría del genoma humano consistiría en instrucciones para fabricar proteínas, pero resultó que menos del 2% de los 3.000 millones de letras del genoma humano están dedicados a las proteínas. Solo se encontraron alrededor de 20.000 genes codificadores de proteínas distintos en las largas líneas de moléculas conocidas como pares de bases que forman nuestras secuencias de ADN. Esto fue sorprendente ya que se pensaba que la aparición de conjuntos únicos de proteínas había sido vital en la evolución de nuestra especie y nuestros poderes cognitivos.


El descubrimiento de que los humanos tienen un número similar de genes productores de proteínas que algunas de las criaturas más simples del planeta, fue una sorpresa para los genetistas.


"Recuerdo el increíble impacto de esto", dice Samir Ounzain, biólogo molecular y director ejecutivo de una compañía llamada Haya Therapeutics, que intenta utilizar nuestro entendimiento de la genética humana para desarrollar nuevos tratamientos para enfermedades cardiovasculares, cáncer y otras dolencias crónicas.


El 98% de nuestro ADN es conocido como genoma oscuro, una mezcla de letras sin un propósito claro. Se pensó que era ADN basura, pero ahora se entiende que es crucial para la comprensión de nuestra propia humanidad. Cuanto más aprendemos sobre el genoma oscuro, más entendemos la complejidad humana y cómo nos adaptamos al medio ambiente. Las respuestas sobre qué nos hace diferentes de otras especies se encuentran en ahí.


Después de dos décadas, se ha descubierto que el genoma oscuro es esencial para la regulación del proceso de expresión génica. Ayuda a controlar cómo nuestros genes responden a las presiones ambientales que experimentamos a lo largo de nuestra vida, en un campo conocido como epigenética. Por lo tanto, el genoma oscuro actúa como un software que procesa y responde a la información externa, mientras que las proteínas son los componentes de hardware de la vida.


Los transposones y nuestro pasado evolutivo


En la década de 2000, los científicos encontraron que las regiones no codificantes de proteínas en el genoma humano estaban llenas de secuencias repetitivas de ADN conocidas como transposones, que comprenden aproximadamente la mitad del genoma de todos los mamíferos. Estas secuencias han presentado desafíos en la comprensión del genoma humano, incluso en la secuenciación del primer genoma humano. Sin embargo, se ha descubierto que el movimiento de un transposón a un gen diferente puede haber sido responsable de la pérdida de la cola en los grandes simios, lo que llevó al desarrollo de la capacidad de caminar erguidos en nuestra especie. Además, la comprensión en aumento del genoma oscuro no solo está arrojando luz sobre la evolución humana, sino también sobre las enfermedades. Los estudios de asociación del genoma completo han encontrado que la mayoría de las variantes genéticas asociadas con enfermedades crónicas como el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades cardíacas no se encuentran en las regiones codificantes de proteínas, sino en el genoma oscuro.


El genoma oscuro y la enfermedad


Panay, en Filipinas, es mejor conocido por sus brillantes arenas blancas y afluencia de turistas. Pero este entorno idílico esconde un trágico secreto.


La isla tiene el mayor número de casos en el mundo de un trastorno del movimiento incurable llamado distonía-parkinsonismo ligada al cromosoma X (XDP). Al igual que la enfermedad de Parkinson, las personas con XDP desarrollan una variedad de síntomas que afectan su capacidad para caminar o para responder rápidamente a diversas situaciones.


Desde que esta enfermedad se descubrió por primera vez en la década de los 70, solo se ha encontrado en personas de ascendencia filipina, algo que durante mucho tiempo había sido un misterio hasta que los genetistas descubrieron que todos estos individuos tienen la misma variante única de un gen llamado TAF1.


La aparición de los síntomas parece ser impulsada por un transposón en el medio del gen, que puede regular su función de una manera que, con el tiempo, causa daño al cuerpo. Se cree que esta variante genética surgió por primera vez hace unos 2.000 años, antes de transmitirse y establecerse en la población.


"El gen TAF1 es esencial para el crecimiento y la multiplicación de todas las células, y cualquier modificación de su expresión puede causar una forma específica de parkinsonismo", explica Boeke. El genoma oscuro, que incluye secuencias de ADN y ARN no codificantes, puede regular la función de varios genes activándolos o reprimiéndolos en respuesta a señales ambientales.



Los ARN no codificantes producidos por el genoma oscuro pueden actuar como directores de orquesta y dirigir la respuesta del ADN al entorno. Si el genoma oscuro recibe señales inadecuadas, como fumar, una dieta pobre o inactividad, las moléculas de ARN pueden alterar la actividad de los genes, lo que puede provocar enfermedades crónicas al aumentar la inflamación o promover la muerte celular.


En ciertas enfermedades, como la esquizofrenia o la depresión, una variedad de ARN no codificantes pueden actuar en conjunto para aumentar o disminuir la expresión de ciertos genes. Pero la comprensión en aumento del genoma oscuro ha llevado a nuevas estrategias para el tratamiento de estas enfermedades.


Aunque la industria de medicamentos tradicionalmente ha enfatizado en las proteínas, algunos han reconocido que interrumpir los ARN no codificantes que controlan los genes es más efectivo. En la investigación de vacunas contra el cáncer, la mayoría de las empresas solo han enfocado en las regiones del genoma que codifican proteínas. Sin embargo, CureVac de Alemania está liderando un enfoque más amplio que también analiza las regiones no codificantes de proteínas en busca de tratamientos que interrumpan el cáncer. En la actualidad, Haya Therapeutics, dirigida por Ounzain, está desarrollando medicamentos para interrumpir el tejido cicatricial en el corazón mediante ARN no codificantes específicos, lo que podría reducir los efectos secundarios de muchos medicamentos. Según Ounzain, los ARN no codificantes son exquisitamente específicos en su actividad y, por lo tanto, ofrecen un enfoque seguro y efectivo para tratar enfermedades.


Mientras tanto, es importante moderar las emociones. Nuestro entendimiento del genoma oscuro es todavía muy limitado.


Las incógnitas


Hay muchas preguntas sin respuesta para los genetistas, incluyendo las reglas básicas que rigen las secuencias de codificación no proteicas y cómo interactúan entre sí para regular la actividad génica. También es desconocido cómo estas complejas interacciones se relacionan con enfermedades, como la neurodegeneración en el Alzheimer.


A pesar de esto, los investigadores tienen herramientas que no tenían antes para investigar el genoma oscuro. Una de estas herramientas es la edición de genes, la cual permite aprender más sobre cómo se desarrollan los síntomas de enfermedades como la distonía X-linked parkinsonismo (XDP) al replicar la inserción del transposón del gen TAF1 en ratones.


En un futuro, los investigadores podrían intentar construir fragmentos de ADN sintético desde cero e insertarlos en células de ratón para comprender cómo las secuencias de ADN que no codifican proteínas regulan los genes.


A medida que se aprenda más sobre el genoma oscuro, Hockemeyer cree que habrá sorpresas inesperadas, tal como sucedió cuando se secuenció el primer genoma hace 20 años.


Existen numerosas interrogantes: ¿Nuestro ADN continúa evolucionando con el transcurso del tiempo? ¿Podremos descifrarlo por completo? Todavía estamos en esta zona desconocida y sin explorar en la que nos empezamos a adentrar, y en que hay maravillosos hallazgos por descubrir.


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